TELITROMICINA

Ações terapêuticas.

Antibacteriano.

Propriedades.

Trata-se de um derivado semissintético da eritromicina que faz parte da família dos cetolídeos, uma nova classe de agentes antibacterianos relacionados com os macrolídeos. A telitromicina inibe a síntese proteica bacteriana por interferência na transdução de proteínas no nível de RNA ribossômico 23S e bloqueio da formação das subunidades ribossômicas 50S e 30S. É ativa frente a: a) bactérias aeróbias Gram-positivas: Streptococcus pneumoniae suscetível ou resistente a penicilina G e suscetível ou resistente a eritromicina A, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridans, estreptococos beta-hemolíticos grupos de Lancefield C e G, Staphylococcus aureus suscetível ou resistente a eritromicina A por mecanismo induzível MLS_B; b) bactérias aeróbias Gram-negativas: Moraxella catarrhalis. Outras bactérias suscetíveis à telitromicina são: Legionella spp, Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Mycoplasma pneumoniae.O Haemophilus influenzae e o Haemophilus parainfluenzae apresentam uma suscetibilidade intermediária. As bactérias resistentes a este antibiótico são: Staphylococcus aureus resistentes a eritromicina A, Enterobacteriaceae, Pseudomonas e Acinetobacter. Demonstrou-se que a frequência de desenvolvimento de resistência in vitro a mutações bacterianas espontâneas por indução da telitromicina é muito pequena. Após sua administração por via oral, a absorção ocorre rapidamente, apresentando uma biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 57% após uma dose única de 800 mg. A velocidade e o grau de absorção não são afetados pelo consumo de alimentos e o fármaco é amplamente distribuído por todos os territórios. É metabolizado principalmente no fígado tanto por isoenzimas CYP450 como por enzimas não-CYP. A principal enzima CYP450 envolvida no metabolismo da telitromicina é a CYP3A4. Após a administração oral, aproximadamente dois terços da dose são eliminados na forma de metabólitos e o terço restante como fármaco inalterado.Sua eliminação é realizada principalmente pelas fezes e, em menor medida, através da urina.

Indicações.

Pneumonia leve ou moderada adquirida na comunidade, exacerbação aguda de bronquite crônica, sinusite aguda, faringite e/ou amigdalite causada por estreptococos betahemolíticos do grupo A, em casos onde os antibióticos betalactâmicos não estejam apropriadamente indicados.

Posologia.

A dose recomendada por via oral é de 800 mg, uma vez ao dia. A duração do tratamento depende da patologia, como segue: pneumonia adquirida, 7 a 10 dias; exacerbação aguda de bronquite crônica, sinusite aguda, faringite/amigdalite causada por estreptococos beta-hemolíticos do grupo A, 5 dias.

Superdosagem.

Em caso de superdosagem aguda, recomenda-se realizar lavagem gástrica, aplicar tratamento sintomático e de suporte, manter uma hidratação adequada e controlar os eletrólitos sangüíneos, especialmente o potássio. Devido à possibilidade de prolongamento do intervalo QT e ao maior risco de arritmias, deve-se realizar controle eletrocardiográfico.

Reações adversas.

As principais reações adversas compreendem diarreia, náuseas, vômitos, dor gastrintestinal, flatulência, aumento de enzimas hepáticas (TGO, TGP, fosfatase alcalina), tonturas, cefaleias, alteração do paladar e candidíase vaginal. Mais raramente podem observar-se constipação, anorexia, candidíase bucal, estomatites, icterícia colestática, sonolência, insônia, nervosismo, parestesias, eosinofilia, visão turva, erupção cutânea, urticária, prurido, eczema, rubor, palpitações, arritmia atrial, hipotensão e bradicardia.

Precauções.

Dado que a telitromicina pode prolongar o intervalo QT, recomenda-se administrar com precaução em pacientes com cardiopatia coronariana, antecedentes de arritmias ventriculares, hipopotassemia e/ou hipomagnesemia não corrigidas e bradicardia (inferior a 50 bpm). Do mesmo modo, recomenda-se administrar com precaução a pacientes sob tratamento com outros fármacos que prolonguem o intervalo QT ou com inibidores potentes de CYP3A4, tais como os inibidores de protease e o cetoconazol. Como com quase todos os antibióticos, a manifestação de diarreia durante ou após o tratamento, especialmente se é grave, persistente e/ou sanguinolenta, pode ter origem em uma colite pseudomembranosa. Neste caso, a terapia deverá ser imediatamente interrompida e instauradas medidas de apoio e/ou terapêuticas específicas para o tratamento dos pacientes. A experiência no tratamento de infecções causadas por S. Pneumoniae resistentes a penicilina ou eritromicina é limitada, porém até o momento a eficácia clínica e os índices de erradicação têm sido semelhantes aos conseguidos no tratamento de S.Pneumoniae suscetíveis. Igualmente ao que ocorre com os macrolídeos, a suscetibilidade do H. influenzae é classificada como de grau intermediário. Isto deve ser levado em conta durante o tratamento de infecções causadas por H. influenzae. Como a telitromicina pode causar efeitos indesejáveis que reduzem a capacidade para realizar certas tarefas, recomenda-se alertar os pacientes sobre esta possibilidade e que devem aguardar e estar seguros de como reagem ao tratamento antes de dirigir veículos ou operar máquinas. Não é necessário realizar ajustes de dose no caso de pacientes de idade avançada ou naqueles que apresentem comprometimento de função hepática leve, moderada ou grave, e ainda em pacientes com alterações renais leves a moderadas. A dose deverá ser reduzida à metade em casos de disfunção renal grave (clearance de creatinina inferior a 30 ml/min). Não administrar a crianças (desconhece-se a eficácia e a segurança nestes pacientes) nem durante a gravidez ou em período de amamentação. Não há dados disponíveis sobre seu potencial efeito carcinogênico.A telitromicina e seus principais metabólitos em seres humanos mostraram resultados negativos em ensaios de potencial genotóxico, tanto in vitro como in vivo. Em ratos, os estudos de toxicidade reprodutiva evidenciaram gametogênese reduzida e efeitos adversos sobre a fertilização. Em doses elevadas, observou-se uma evidente embriotoxicidade e um aumento da ossificação incompleta, ao lado de anormalidades esqueléticas.

Interações.

Como a telitromicina é um inibidor da enzima CYP3A4, recomenda-se não administrar concomitantemente com outros fármacos que sejam substrato desta enzima, como a sinvastatina, o midazolam e a cisaprida. Como alternativa possível, o tratamento com o substrato de CYP3A4 deveria ser suspenso durante o uso de telitromicina. Ademais, recomenda-se administrar com precaução fármacos que sejam metabolizados pela enzima CYP2D6 pois demonstrou-se que, in vitro, a telitromicina também produz inibição enzimática desta enzima. Não administrar simultaneamente com cisaprida, pimozida, astemizol e terfenadina, pois a telitromicina produz aumento dos níveis plasmáticos destes fármacos e, portanto, isto poderia provocar prolongamento do intervalo QT e arritmias cardíacas, compreendendo taquicardia ventricular, fibrilação ventricular e torsades de pointes. É conveniente atuar com precaução quando se administra telitromicina a pacientes que fazem uso de outros fármacos com possibilidade de prolongar o intervalo QT.Sua administração concomitante com derivados de alcaloides do ergot, como ergotamina e di-hidroergotamina, pode ocasionar vasoconstrição grave (ergotismo) com eventual necrose de extremidades. A recomendação é não administrar estes fármacos simultaneamente. O uso conjunto de telitromicina com sinvastatina produz aumento na concentração plasmática máxima e no valor da área sob a curva (AUC) de sinvastatina. Um efeito similar pode ser observado com estatinas (lovastatina e atorvastatina), uma interação de menor importância com cerivastatina e pouca ou nenhuma interação com pravastatina e fluvastatina. A recomendação é evitar o uso concomitante com sinvastatina, atorvastatina e lovastatina. No caso da cerivastatina, aconselha-se administrar com precaução e controlar atentamente os pacientes a fim de detectar sinais e sintomas de miopatia.O uso simultâneo com midazolam produz um aumento na meia-vida e nos valores da AUC de midazolam; deste modo, recomenda-se evitar a administração oral do hipnótico concomitantemente com telitromicina e ajustar as doses de midazolam quando usado por via intravenosa e controlar o paciente. As mesmas precauções são aplicáveis quanto ao uso simultâneo de telitromicina com outros benzodiazepínicos metabolizados pelo CYP3A4, como o triazolam e o alprazolam. Considera-se pouco provável a interação entre telitromicina e benzodiazepínicos não metabolizados pelo CYP3A4, como temazepam, nitrazepam e lorazepam. A telitromicina pode aumentar as concentrações sanguíneas de ciclosporina, tacrolimus e sirolimus em virtude de sua ação inibitória da enzima CYP3A4, responsável pelo metabolismo daqueles fármacos. Por isto, ao iniciar o tratamento em pacientes que já estejam fazendo uso de algum daqueles agentes imunossupressores, seus níveis devem ser controlados e suas doses devem ser reduzidas quando necessário.A telitromicina aumenta as concentrações plasmáticas de digoxina sem alterações significativas nos parâmetros eletrocardiográficos nem sinais de toxicidade por este glicosídeo cardíaco. Assim, recomenda-se realizar controles periódicos dos níveis séricos de digoxina durante a administração concomitante de ambas as drogas. Não existe interação farmacocinética clinicamente relevante entre a teofilina administrada em uma formulação de liberação prolongada e a telitromicina. Não obstante, ambos os fármacos devem ser co-administrados respeitando um intervalo de uma hora entre um e outro a fim de evitar possíveis efeitos digestivos secundários tais como náuseas e vômitos. A telitromicina não apresenta interação farmacodinâmica ou farmacocinética clinicamente relevante com varfarina após administração de uma dose única. Não obstante, não se pode descartar a possibilidade de interação farmacodinâmica pela administração de doses múltiplas. Não existe interação farmacodinâmica ou farmacocinética clinicamente relevante com anovulatórios orais trifásicos de doses baixas em pacientes sadias.A administração concomitante de indutores de CYP3A4, como a rifampicina, a fenitoína, a carbamazepina, a erva-de-são-joão, pode provocar reduções importantes nas concentrações plasmáticas de telitromicina e consequente diminuição do efeito terapêutico. A indução diminui gradualmente durante as 2 semanas posteriores ao tratamento com indutores de CYP3A4. Portanto, recomenda-se evitar o uso de telitromicina durante e nas 2 semanas posteriores ao tratamento com indutores de CYP3A4. O uso simultâneo com itraconazol e cetoconazol (inibidores de CYP3A4) provoca um aumento nas concentrações plasmáticas máximas e nos valores AUC de telitromicina. Estas alterações na farmacocinética da telitromicina não impõem qualquer ajuste da dose. Apesar de o efeito do ritonavir sobre a telitromicina ser desconhecido, recomenda-se administrar simultaneamente ambos os fármacos com precaução, devido a um possível aumento dos níveis plasmáticos do antibiótico.A ranitidina, administrada 1 hora antes de telitromicina, e os antiácidos que contêm hidróxido de alumínio e magnésio não afetam a farmacocinética da telitromicina.

Contraindicações.

Pacientes com hipersensibilidade ao fármaco ou antibióticos macrolídeos, naqueles pacientes com antecedentes congênitos ou familiares de síndrome do QT prolongado (quando não houver descarte mediante eletrencefalograma) e em pacientes com prolongamento adquirida do intervalo QT. A telitromicina não deve ser usada concomitantemente com cisaprida, derivados alcaloides do ergot (ergotamina e di-hidroergotamina), pimozida, astemizol, terfenadina, sinvastatina, atorvastatina e lovastatina.