MAGNÉSIO, VALPROATO

Ações terapêuticas.

Anticonvulsivante. Antiepiléptico.

Propriedades.

O ácido valproico é um ácido graxo que é empregado como antiepiléptico maior nas formas clínicas, pequeno mal, crises de ausência e como adjuvante nas crises epileptogênicas mistas. Existem diversos sais deste agente inibidor do GABA (ácido -aminobutírico) e, entre eles, utilizam-se o sal sódico, magnésio, divalproato a forma ácida etc. A forma magnésica do ácido valproico (valproato de magnésio) demonstrou ser mais eficaz e a melhor tolerada, com menor incidência de efeitos secundários. Do ponto de vista químico, o valproato de magnésio é totalmente diferente dos demais fármacos anticonvulsivantes conhecidos, pois não contém radicais ligados (responsáveis pelo efeito depressor do SNC) e, do ponto de vista farmacológico, possui outras propriedades (efeito antianóxico periférico, que se contrapõe à inativação do metabolismo muscular e à apneia gerada pelo episódio convulsivo; efeito ansiolítico decorrente de sua ação GABAérgica; finalmente, efeito potencializador dos antiepilépticos clássicos como o fenobarbital, a carbamazepina e a difenil-hidantoína).Sabe-se que a epilepsia é devida a descargas neuronais supranormais, nas quais há uma importante diminuição do GABA, que é um importante neuroinibidor do SNC. Independentemente da etiologia da epilepsia, os níveis da GABA encontram-se diminuídos. Existem dados comprovados e alguns outros ainda em estudo a respeito do mecanismo de ação do valproato de magnésio. O valproato de magnésio é considerado como um agente antiepiléptico maior, visto possuir um efeito anticonvulsivante amplo, abarcando as crises parciais ou generalizadas. Alguns autores demonstraram que o ácido valproico inibe diretamente a descarga neuronal e em determinadas circunstâncias potencializa as ações inibitórias do GABA sobre a descarga neuronal. A teoria mais largamente aceita é a de que o ácido valproico reforça o efeito inibitório do GABA por meio de um aumento da síntese ou de uma diminuição da degradação metabólica deste neurotransmissor. As maiores evidências falam em favor do aumento dos níveis do GABA no encéfalo, em consequência da ação inibidora do valproato sobre a enzima GABA-transaminase.Considera-se também que o valproato possa atuar sobre o neurônio de modo direto e, ao mesmo tempo, aumente a quantidade de GABA cerebral. Encontrou-se também que o valproato atua nos receptores pós-sinápticos potencializando nestes sítios a ação inibitória do GABA. O valproato de magnésio provoca diminuição dos níveis de aspartato cerebral com aumento de GABA protegendo o paciente contra crises audiogênicas. Não está bem estabelecido o mecanismo pelo qual o ácido valproico atua como preventivo na enxaqueca. Pelo fato de ser GABAérgico e ter ação sobre os receptores de GABA, incluindo aqueles da rafe dorsal, este fármaco provoca dimuição da descarga de neurônios serotoninérgicos e previne a vasodilatação que é observada nas crises de enxaqueca. Estes efeitos antienxaquecosos também podem estar relacionados com a redução da hiperexcitabilidade ocasionada pelo glutamato.Estudos recentes têm demonstrado que, em pacientes com enxaqueca, existe diminuição de magnésio no plasma, na saliva e nos eritrócitos; esta diminuição desempenha papel importante nos mecanismos fisiopatológicos das crises enxaquecosas (vasoconstrição), depressão da onda de propagação cortical, dimuição da neurotransmissão central e hiperagregação plaquetária. O sal magnésio do ácido valproico é rapidamente absorvido após sua administração, sendo as formas farmacêuticas de comprimidos e drágeas com revestimento entérico as melhores toleradas e com menor incidência de efeitos digestivos secundários. A absorção digestiva do fármaco leva de 30 a 60 minutos com os comprimidos ou a solução, ao passo que é muito mais lenta (2 a 8 horas) para as drágeas com revestimento entérico. A biodisponibilidade é quase total e sua biotransformação metabólica é quase completa, previamente à sua eliminação (apenas 1% a 3% da dose administrada aparece na forma inalterada na urina). A concentração sérica máxima é alcançada em 1 a 2 horas para os comprimidos e em 3 a 12 horas para as drágeas entéricas.Observaram-se algumas variações circadianas nos níveis sanguíneos do valproato, as quais podem ser explicadas pela existência de uma circulação enteroepática do medicamento. A distribuição do valproato está limitada primariamente ao líquido extracelular e à circulação. A passagem para os tecidos é muito limitada. O volume aparente de distribuição do valproato está entre 0,1 e 0,4 l/kg. O líquido cefalorraquidiano no homem apresenta níveis de valproato semelhantes aos níveis sanguíneos, enquanto os níveis no tecido cerebral variam entre 6,8 e 27,9% dos níveis plasmáticos. A meia-vida do valproato está entre 8 e 15 horas, embora haja estudos nos quais a meia-vida encontrada situou-se entre 15 e 17 horas. A meia-vida pode variar com a idade e sobretudo está reduzida em pacientes que estejam sob tratamento com mais de um fármaco. O valproato exibe queda da concentração sanguínea de uma maneira biexponencial, indicando um modelo de dois compartimentos farmacocinéticos. A meia-vida terminal parece ser de 15 a 17 horas, sendo independente da dose administrada.Não obstante, a farmacocinética da primeira fase de eliminação é dose-dependente. A meia-vida desta fase é mais curta para doses altas do que para doses baixas de valproato. Verificou-se que o valproato liga-se em cerca de 90% às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. A fração munida à - e -globulinas é pequena. O valproato liga-se a dois sítios de saturação em proteínas, um de alta afinidade e outro de afinidade baixa. A união de valproato às proteínas se traduz como uma retenção do medicamento por mais tempo e por sua inativação temporária. Somente o valproato livre tem atividade farmacológica, visto que apenas a forma livre pode difundir-se para o cérebro. Certos fatores podem influir na porcentagem de desunião do medicamento, tais como presença e níveis reduzidos de albumina no sangue, o que ocorre, por exemplo, nos recém-nascidos com insuficiência hepática. É recomendável conduzir uma análise do nível de albumina sanguínea antes de iniciar o tratamento antiepiléptico com valproato.O valproatro pode ser deslocado de sua união a proteínas, por substâncias competidoras dos mesmos sítios, o que acontece com ácidos graxos, bilirrubina, ácido úrico e alguns medicamentos como o ácido acetilsalicílico, clofribrato e fenilbutazona. O valproato também compete com outros medicamentos pela ligação a proteínas, principalmente anticonvulsivantes como a difenil-hidantoína. Biotransformação: a biotransformação realizada, como na maioria dos fármacos, no hepatócito, após reabsorção no nível do túbulo renal. A seguir sucedem-se duas fases: a primeira é a oxidação, pela qual sua estrutura se torna mais polar e hidrossolúvel; posteriormente ocorre a segunda fase, que consiste em glicuronidação. A oxidação acontece nas mitocôndrias. Quando a dose é baixa (5 mg/kg por dia), realiza-se a -oxidação; a -oxidação é uma via alternativa de menor importância. Conhecem-se vários (dezessete) metabólitos do ácido valproico que foram identificados por cromatografia gás-líquido e por espectrometria de massa.Os principais são o valproato de glicurônido, o ácido 2-propil-2-pentanóico, ácido 2-propil-hidroxipentanóico, o ácido 2-propil-4-pentanóico, e o ácido 2-propil-3-ceto-pentanóico, que têm atividade equivalente a cerca de 15% da do ácido valproico. A glicuronidação é a principal via metabólica do valproato e é realizada no retículo endoplasmático. Uma vez conjugado, o fármaco é eliminado rapidamente pela urina. Cerca de 70% da dose administrada é eliminada por esta via e em pequenas quantidades pelas fezes e pelo ar expirado.

Indicações.

Epilepsia (crises de ausência, pequeno mal). Como adjuvante no tratamento das crises mistas de epilepsia.

Posologia.

A dose usual para adultos é de 5 mg a 15 mg/kg por dia por via oral. A dose pode ser aumentada em 5 mg até 10 mg/kg por dia, segundo a tolerabilidade, até o máximo de 60 mg/kg por dia. A dose pediátrica usual (para crianças de 1 a 12 anos) é de 15 a 45 mg/kg por dia.

Superdosagem.

A DL ₅₀ do ácido valpróico foi determinada em torno de 1.000 a 2.000 mg/kg. Isto sugere que seria possível a tomada de muitos comprimidos e, mesmo assim, a DL ₅₀ não chegaria a ser alcançada. Quando, por qualquer razão, a ingestão do valproato é excedida, bem acima da dose prescrita, podem apresentar-se distúrbios gastrintestinais e depressão do SNC, manifestada como tremor, fraqueza, ataxia, perda do reflexo de extensão e sonolência. Pode ocorrer degeneração gordurosa hepática em pacientes com alguma disfunção hepática preexistente. Quando se administra valproato juntamente com algum outro fármaco, os sinais de toxicidade dependerão do grau de afinidade do outro medicamento pelas proteínas. Assim, por exemplo, relatou-se um caso de coma por superdose de ácido valproico (36 g) tomado com fenobarbital (1 g) e fenitoína (300 mg).

Reações adversas.

Hepatotoxicidade grave ou mortal (o risco é maior em crianças que recebem concomitantemente outros anticonvulsivantes), alterações intestinais, cólicas, diarreia, tremores, náuseas, vômitos, rash cutâneo, sonolência, inibição da agregação plaquetária, trombocitopenia, hemorragias, hematomas.

Precauções.

Sua administração em crianças deve ser cuidadosa (nesta faixa etária há maior risco de desenvolver hepatotoxicidade grave), em presença de discrasias sanguíneas, patologias cerebrais, insuficiência hepática e disfunção renal. Deve-se ter precaução em casos de cirurgia, tratamento dentário ou emergência, pelo possível prolongamento do tempo de sangramento. Não se recomenda a ingestão de álcool ou de outros depressores do SNC. Para suspender sua administração, a dose deve ser reduzida de modo gradual, pois a suspensão brusca pode preciptar a crise ou o estado de mal epiléptico. Caso seja utilizado o ácido valproico para substituir ou suplementar outra terapêutica anticonvulsiva, deve-se aumentar a dose de forma gradual ao mesmo tempo que se vai reduzindo a outra medicação, com o objetivo de manter controle sobre a crise. A meia-vida pode prolongar-se consideravelmente em pacientes com disfunção hepática e em crianças com idade inferior a 18 meses. Recomenda-se, antes e durante o tratamento, controles do tempo de sangramento, hemograma, determinações da função hepática e renal.Precauções ou restrições durante a gravidez e amamentação: não deverá ser usado durante o primeiro trimestre da gravidez. Como foram relatados alguns casos de hepatotoxicidade, sugere-se realizar hepatogramas antes do tratamento e dois meses depois. A dose deverá ser reduzida imediatamente em presença de disfunção hepática, pois há informes de que esta disfunção pode progredir apesar de suspenso o medicamento.

Interações.

A hipoprotrombinemia induzida pelo ácido valproico pode aumentar a atividade dos derivados da cumarina e indandiona, e aumentar o risco de hemorragias em pacientes sob tratamento com heparina ou trobolíticos. O uso simultâneo com antidepressivos tricíclicos, com haloperidol, inibidores da monoaminoxidase e fenotiazínicos pode potencializar a depressão do SNC e diminuir o limiar convulsivo. A administração juntamente com medicamentos hepatotóxicos pode aumentar o risco de hepatotoxicidade. A administração juntamente com inibidores da agregação plaquetária pode aumentar o risco de hemorragias. Está plenamente demonstrado que o valproato de magnésio potencializa o efeito anticonvulsivante do fenobarbital, fato pelo qual se recomenda reduzir a dose do valproato ou do fenobarbital até alcançar o controle adequado de uma crise. Ainda que haja potencialização de seu efeito antiepiléptico, não houve aumento do efeito hipnótico do fenobarbital.Quando se administra juntamente com difenil-hidantoína, podem ocorrer crises convulsivas imprevistas ou propiciar toxicidade por esta última, em vista da interferência do valproato sobre sua ligação a proteínas; os níveis séricos deste fármaco são diminuídos pois a afinidade do valproato pelas proteínas é maior do que a da difenil-hidantoína, a qual é deslocada. Não obstante, isto traz consigo um aumento da fração livre de difenil-hidantoína e aumento em sua depuração hepática; por esta razão, podem apresentar-se efeitos tóxicos que são devidos não ao valproato, mas sim à difenil-hidantoína. Se são administrados conjuntamente durante a gravidez pode aumentar a incidência de má-formações congênitas descritas como síndrome feto-hidantoína: fendas palatinas, lábio-leporino, má-formações cardíacas, hipoplasia digital e displasia de unhas. O valproato inibe o metabolismo da etossuximida, produzindo um aumento de até 53% do nível sérico desta última.Se se combina valproato com carbamazepina, foram observadas sedação, diplopia e sonolência, efeitos transitórios que são eliminados, reduzindo ou removendo a carbamazepina de sua ligação às proteínas, por parte do valproato. O mesmo ocorre quando se emprega valproato juntamente com outros medicamentos que possuam grande afinidade pelas proteínas, como os anticoagulantes. Também outros medicamentos podem exercer algum efeito sobre o valproato. O fenobarbital, a difenil-hidantoína e a carbamezepina induzem o metabolismo do ácido valproico e podem ocasionar menores concentrações séricas e menor meia-vida, por aumento da atividade das enzimas microssômicas hepáticas. Por vezes, este efeito é tão expressivo que não se chega a alcançar níveis plasmáticos ótimos de ácido valproico. O ácido acetilsalicílico e a fenilbutazona deslocam o ácido valproico de sua ligação com as proteínas, o que pode traduzir-se em aumento da sua depuração plasmática. Quando se administra ácido valproico juntamente com os alimentos, estes retardam seu tempo de absorção.A associação com outros antiepilépticos requer ajuste da dose de cada um dos medicamentos empregados, para evitar a aparição de efeitos indesejáveis. O uso simultâneo com barbitúricos ou primidona pode aumentar suas concentrações séricas devido ao deslocamento das ligações com proteínas, com consequente risco de neurotoxicidade e depressão do SNC. No caso de ser associado com fenobarbital, a dose deste último não deve ser superior a 200 mg ao dia, pois o valproato de magnésio potencializa a ação do barbitúrico. O ácido valproico liga-se fortemente às proteínas e, em função disto, pode deslocar outros fármacos que possuam a mesma propriedade e este fato deve ser levado em conta em pacientes com alterações hepáticas, hematológicas e em diabéticos.

Contraindicações.

Hipersensibilidade ao ácido valproico ou a outros valproatos. Insuficiência hepática severa, gravidez (pode acarretar anomalias no tubo neural do feto).