Ações terapêuticas.
Anticoncepcional oral.
Propriedades.
Os anticoncepcionais orais combinados
(AOC) atuam mediante a supressão das gonadotrofinas. Seu principal mecanismo de
ação é a inibição da ovulação, porém possuem outros efeitos, incluindo
alterações no muco cervical (dificultando a penetração dos espermatozoides no
útero) e no endométrio. A drospirenona é um análogo da espironolactona com
atividade antimineralocorticoide. Os estudos pré-clínicos realizados em animais
e in vitro demonstraram que não apresenta atividade androgênica,
estrogênica, glicocorticoide ou antiglicocorticoide, porém possui atividade
antiandrogênica. Administrada por via oral, a drospirenona se absorve
rapidamente e quase em sua totalidade. Sua biodisponibilidade oscila entre 76 e
85%, e não é modificada pela ingestão concomitante de alimentos. A drospirenona
une-se à albumina sérica, porém não à globulina ligadora de hormônios sexuais
(SHBG), nem à globulina ligadora de corticoides (CBG). Apenas cerca de 3% a 5%
da concentração total sérica estão presentes em forma livre, e os restantes
95-97% unidos à albumina.O aumento da SHBG induzido pelo etinilestradiol não
afeta a união da drospirenona às proteínas plasmáticas. A drospirenona sofre
metabolização completa, e os principais metabólitos, que se formam sem a
intervenção do sistema P450, são a forma ácida da drospirenona e o
4,5-di-hidro-drospirenona-3-sulfato. Não é eliminada in natura; seus
metabólitos são eliminados principalmente por via biliar e, em menor extensão,
por via urinária. O etinilestradiol é absorvido rápida e completamente por
administração oral. As concentrações séricas máximas alcançadas são de
aproximadamente 54-100 pg/ml decorridas 1-2 horas após a administração. Durante
a absorção e a primeira passagem hepática, a metabolização é intensa, o que
resulta em uma biodisponibilidade oral média de 45%, com uma variação
interindividual importante (20%-65%). A ingestão concomitante de alimentos
reduz a biodisponibilidade do etinilestradiol em aproximadamente 25%. O
etinilestradiol apresenta alto grau de união, porém de modo inespecífico, à
albumina sérica (98%) e induz aumento das concentrações séricas de SHBG.É
submetido a conjugação pré-sistêmica, tanto na mucosa do intestino delgado como
no fígado, e metabolizado principalmente por hidroxilação aromática, porém com
formação de diversos metabólitos hidroxilados e metilados, que estão presentes
como metabólitos livres e como conjugados com glicuronídeos e sulfato. As
concentrações séricas de etinilestradiol diminuem em duas fases de eliminação,
caracterizadas por meias-vidas de 1 hora e 10-20 horas, respectivamente. O
etinilestradiol não é eliminado em forma inalterada; a proporção de eliminação
urinária/biliar dos metabólitos do etinilestradiol é de 4/6. A meia-vida de
eliminação dos metabólitos é de aproximadamente 1 dia.
Indicações.
Inibição da ovulação.
Posologia.
Dose usual: via oral, drospirenona 3
mg-etinilestradiol 0,03 mg por dia aproximadamente à mesma hora, durante 28
dias consecutivos. A hemorragia pela privação tem início 2 a 3 dias após o
início do tratamento. Caso não tenha sido usado nenhum contraceptivo hormonal
previamente (no mês anterior), o início do tratamento será feito no dia 1 do
ciclo natural da mulher (primeiro dia da hemorragia menstrual). Pode-se também
iniciar nos dias 2-5, porém neste caso recomenda-se utilizar adicionalmente no
primeiro ciclo um método de barreira durante os 7 primeiros dias da tomada de
drospirenona-etinilestradiol. Para substituir a outro anticonceptivo oral
combinado (AOC), deve-se iniciar o tratamento preferivelmente no dia seguinte
ao da última tomada do AOC anterior. Para substituir um método que utiliza
progestágeno isoladamente (minipílula, injeção, implante) ou um sistema
intrauterino (SIU) de liberação de progestágeno, pode-se substituir a
minipílula em qualquer dia.Caso se trate de um implante ou de um SIU, no mesmo
dia de sua retirada ou, se for o caso de um injetável, no dia correspondente à
injeção seguinte, porém em todos os casos recomenda-se utilizar um método de
barreira durante os 7 primeiros dias de tomada de drospirenona-etinilestradiol.
Superdosagem.
Não existe antídoto e o tratamento
deve ser sintomático.
Reações adversas.
As reações adversas mais frequentes
(> 1/100) compreendem alterações do ciclo menstrual, metrorragias,
cefaleias, depressão, náuseas, candidíase vaginal, leucorréia. Menos frequentemente
observam-se modificações na libido e vaginite. Por outro lado, pacientes que
utilizam anticoncepcionais orais (AOC) informam sobre ocorrência dos seguintes
efeitos adversos: patologias tromboembólicas; elevação da pressão arterial.
Precauções.
É necessário avaliar a relação
risco/benefício quanto ao uso de drospirenona-etinilestradiol nos seguintes
quadros clínicos: enfermidades tromboembólicas como infarto do miocárdio,
acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda e embolismo pulmonar. O risco
de eventos tromboembólicos ou de um acidente vascular cerebral aumenta com os
seguintes fatores: idade; tabagismo (com um consumo importante e maior idade o
risco é exacerbado, especialmente em mulheres com idade superior a 35 anos);
antecedentes familiares positivos (tromboembolismo venoso ou arterial em um
irmão ou progenitor em idade relativamente precoce); obesidade (índice de massa
corporal superior a 30 kg/m 2); dislipoproteinemia, hipertensão; enxaqueca;
valvulopatia cardíaca; fibrilação auricular; imobilização prolongada, cirurgia
maior, qualquer intervenção cirúrgica nos membros inferiores ou traumatismo
maior. Neste último caso, é aconselhável suspender o uso de
drospirenona-etinilestradiol e não retomá-lo até duas semanas após a
recuperação completa da mobilidade.Outras entidades médicas que foram
associadas com eventos circulatórios adversos são: diabetes mellitus, lúpus
eritematoso sistêmico, síndrome urêmico-hemolítica, doença inflamatória
intestinal crônica (doença de Crohn ou colite ulcerativa) e anemia de células
falciformes. O aumento da frequência ou da intensidade da enxaqueca durante o
uso de drospirenona-etinilestradiol (que pode ser um sinal prodrômico de um
acidente vascular cerebral) pode obrigar a suspensão imediata do tratamento. Os
fatores bioquímicos que podem indicar uma predisposição hereditária ou
adquirida à trombose arterial ou venosa são a resistência à proteína C ativada
(PCA), a hiperomocisteinemia, a deficiência de antitrombina III, a deficiência
de proteína C, a deficiência de proteína S, os anticorpos antifosfolipídeos
(anticorpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico). Até o presente, não foi
possível estabelecer uma relação de causa e efeito entre o uso de
drospirenona-etinilestradiol e o desenvolvimento de câncer de mama.Em virtude
de, durante o uso de AOC, ter havido algumas raras observações de tumores
hepáticos (benignos, e mais raramente malignos), recomenda-se considerar a
possibilidade de um tumor hepático no diagnóstico diferencial de mulheres que
tomam AOC e apresentam dor abdominal superior intensa, aumento de tamanho do
fígado ou sinais de hemorragia intra-abdominal. Recomenda-se administrar com
precaução para pacientes com hipertrigliceridemia ou com antecedentes
familiares deste distúrbio, já que podem apresentar risco aumentado de
pancreatite. Apesar de o efeito antimineralocorticoide da drospirenona poder
contrapor-se à hipertensão arterial induzida pelo etinilestradiol observada em
mulheres normotensas, alguns pacientes desenvolvem hipertensão durante o tratamento.Apesar
de não ter havido demonstração cabal sobre a existência dessas associações,
informou-se que as seguintes patologias ocorrem ou pioram com o uso de AOC:
icterícia e/ou prurido relacionados com colestase; formação de cálculos
biliares; porfiria; lúpus eritematoso sistêmico; síndrome urêmico-hemolítico;
coréia de Sydenham; herpes gravídico. Os transtornos agudos ou crônicos da
função hepática podem determinar a suspensão do uso de AOC até que os
indicadores de função hepática retornem a valores normais. A recorrência de uma
icterícia colestática que se tenha apresentado pela primeira vez durante a
gravidez ou durante o uso prévio de esteróides sexuais obriga a suspensão dos
AOC. Recomenda-se realizar monitorações periódicas das pacientes diabéticas
durante o uso de drospirenona-etinilestradiol. Estudos clínicos associaram o
emprego de AOC com a enfermidade de Crohn e a colite ulcerativa.Em virtude de
as pacientes poderem apresentar cloasma ocasionalmente, principalmente aquelas
com antecedentes de cloasma gravídico, recomenda-se às mulheres com tendência a
essa ocorrência evitar a exposição ao sol ou radiação ultravioleta enquanto
utilizam drospirenona-etinilestradiol. A avaliação de qualquer hemorragia
irregular somente fará sentido após um intervalo de adaptação de uns três
ciclos, já que todos os AOC podem proporcionar hemorragias irregulares
(manchado ou hemorragia por disrupção), especialmente durante os primeiros
meses de uso. Se as irregularidades de sangramento persistirem ou passarem a ocorrer
nos ciclos que antes eram regulares, devem considerar-se possíveis causas
não-hormonais e indicar medidas diagnósticas apropriadas para excluir
transtornos malignos ou gravidez. Não empregar durante a gravidez e a
amamentação.
Interações.
A administração concomitante com
substâncias que induzem as enzimas hepáticas microssômicas, como fenitoína,
barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e possivelmente também
oxicarbazepina, topiramato, felbamato, ritonavir, griseofulvina e produtos que contenham
Hypericum perforatum (erva-de-São-João), produzem um aumento da
depuração de drospirenona-etinilestradiol. Durante o período de administração
concomitante e nos 28 dias seguintes à suspensão do tratamento com estas
substâncias, recomenda-se utilizar temporariamente um método contraceptivo de
barreira além da associação drospirenona-etinilestradiol, ou utilizar outro
método anticoncepcional. A administração simultânea com antibióticos (por
exemplo penicilinas, tetraciclinas) pode diminuir a circulação êntero-hepática
e, portanto, reduzir as concentrações de etinilestradiol.Durante o período de
administração concomitante e até 7 dias seguintes à suspensão do tratamento com
estas substâncias (exceto rifampicina e griseofulvina), recomenda-se utilizar temporariamente
um método de barreira além da associação drospirenona-etinilestradiol, ou
utilizar outro método contraceptivo. O ácido ascórbico e o paracetamol podem
incrementar as concentrações plasmáticas de alguns estrogênios sintéticos,
possivelmente inibindo sua conjugação. A co-administração de atorvastatina e
AOC aumenta os valores da área sob a curva de etinilestradiol em cerca de 20%.
O etinilestradiol pode inibir o metabolismo de ciclosporina, prednisolona e
teofilina. Observou-se ocorrência de diminuição nas concentrações plasmáticas
de paracetamol e aumento na eliminação de morfina e clofibrato, quando estas
substâncias foram administradas juntamente com AOC.A administração conjunta de
drospirenona-etinilestradiol com substâncias como inibidores da enzima
conversora de angiotensina (IECA), antagonistas de receptores de angiotensina
II, certos anti-inflamatórios não-esteroidais (indometacina), diuréticos
poupadores de potássio e antagonistas da aldosterona poderia acarretar aumento
da concentração plasmática de potássio; nestas condições recomenda-se
administrar com precaução.
Contraindicações.
Enfermidade ou antecedentes de
patologia tromboembólica (trombose venosa profunda, embolismo pulmonar, infarto
do miocárdio, acidente vascular cerebral; episódio isquêmico transitório,
angina de peito); enxaqueca com sintomas neurológicos focais; diabetes mellitus
com comprometimento vascular; presença de múltiplos fatores de risco de
trombose arterial ou venosa; insuficiência adrenal; icterícia colestática da
gravidez ou antecedentes de icterícia previamente à utilização de
anticoncepcionais orais combinados; antecedentes de pancreatite se associada
com hipertrigliceridemia importante; insuficiência hepática grave;
insuficiência renal severa; tumores hepáticos (benignos ou malignos);
neoplasias hormonodependentes (mama, útero, ovário); metrorragias; gravidez
conhecida ou suspeita; hipersensibilidade conhecida às substâncias.
