Ações terapêuticas.
Inibidor não-nucleosídico da
transcriptase reversa do vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1).
Propriedades.
É um inibidor não-nucleosídico (ITRNN)
da transcriptase reversa do HIV-1. Este fármaco une-se diretamente à
transcriptase reversa, bloqueando a atividade das DNA-polimerases,
DNA-dependentes e RNA-dependentes por rompimento do sítio enzimático
catalítico. A atividade da nevirapina não sofre competição por parte de
nucleosídeos trifosfato, bem como não há inibição da transcriptase reversa do
HIV-1-2 ou as DNA-polimerases de células eucarióticas (como as DNA-polimerases
humanas a, b, c ou d). In vitro, a nevirapina demonstrou ser ativa e
sinérgica contra o HIV-1-1 em tratamentos combinados com ZDV, ddl, d4T, 3TC,
saquinavir e indinavir. Após a exposição do HIV-1 à nevirapina, observa-se in
vitro uma diminuição na suscetibilidade (100 a 250 vezes) nos isolados de
HIV-1. O tempo de aparição de resistência in vitro não foi alterado pela
inclusão na seleção de nevirapina em combinação com outros inibidores não-nucleosídicos
da transcriptase reversa.A nevirapina é rapidamente absorvida a partir da luz
intestinal em cerca de 90% após a administração por via oral. A absorção não
sofre interferência de alimentos, antiácidos ou medicamentos que contenham
tampões alcalinos (didanosina). No pH fisiológico a nevirapina é altamente
lipofílica e essencialmente não-ionizada. Quando administrada por via
intravenosa o fármaco distribui-se amplamente em seres humanos. Atravessa com
facilidade a barreira placentária e pode ser encontrada também no leite
materno. Na faixa de concentrações de 1 a 10 mg/ml une-se em cerca de 60% com
proteínas plasmáticas. A nevirapina é extensamente biotransformada por via
metabólica do citocromo P450 (oxidativa) dando origem a vários metabólitos
hidroxilados no fígado, eliminando-se em aproximadamente 80% pela urina na
forma de conjugado glicuronídeo e tendo, como segunda via de eliminação, a via
fecal. A nevirapina demonstrou ser indutor de enzimas metabólicas do citocromo
P450 hepático.A farmacocinética de autoindução caracteriza-se por um aumento de
aproximadamente 1,5 a 2 vezes na depuração oral aparente de nevirapina, à
medida que o tratamento continua desde uma dose única a 2 a 4 semanas com doses
de 200 a 400 mg/dia. A farmacocinética não é alterada em função de sexo, idade
(19 a 65 anos), presença de insuficiência renal de diferentes graus ou
insuficiência hepática leve e moderada. Não obstante, caso se apresente
insuficiência hepática grave, os pacientes podem estar sob o risco de acumular
nevirapina na circulação sistêmica. Assim, deve-se ter precaução ao administrar
o fármaco a tais pacientes.
Indicações.
Tratamento de infecção por HIV-1-1, em
combinação com outros agentes antirretrovirais. Prevenção da transmissão
materno-fetal de mulheres grávidas infectadas com o HIV-1-1 que não estejam sob
o tratamento antirretroviral durante o parto.
Posologia.
Adultos: via oral, 200 mg uma vez ao
dia durante os primeiros 14 dias, seguindo com 200 mg duas vezes ao dia em
combinação com pelo menos dois outros agentes antirretrovirais. Crianças de 2
meses a 8 anos: via oral, 4 mg/kg uma vez ao dia durante 2 semanas, seguido de
7 mg/kg duas vezes ao dia. Crianças com idade superior a 8 anos: via oral, 4
mg/kg uma vez ao dia durante duas semanas, seguido de 4 mg/kg duas vezes ao
dia. Em todos os casos, a dose diária máxima é de 400 mg para qualquer
paciente. Mulher grávida em trabalho de parto: via oral, 200 mg seguido de uma
dose oral ao recém-nascido de 2 mg/kg dentro das primeiras 72 horas após o
nascimento.
Superdosagem.
Caso ocorra superdose, os principais
sintomas observados são edema, eritema nodoso, fadiga, febre, cefaleia,
insônia, náuseas, infiltrado pulmonar, rash cutâneo, vertigens, vômitos
e perda de peso. Não existe antídoto conhecido para a superdose com nevirapina.
Reações adversas.
As reações adversas compreendem rash
cutâneo, náuseas, fadiga, febre, cefaleia, sonolência, vômitos, diarreia, dores
abdominais, icterícia, mialgias, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise
epidérmica tóxica, hepatite grave, alteração hepática grave, reações de
hipersensibilidade caracterizadas por rash cutâneo com sintomas como
febre, artralgia, mialgia e linfadenopatia, além de comprometimento visceral
como hepatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunção renal. O rash
cutâneo é em geral leve a moderado, com erupções cutâneas eritematosas
maculopapulares, com ou sem prurido, localizadas no tronco, face e
extremidades. As reações de hipersensibilidade se caracterizam por rash
cutâneo associado a sintomas gerais como febre, artralgia, mialgia e
linfadenopatia, acompanhados por um ou mais dos seguintes efeitos colaterais:
hepatite, eosinofilia, granulocitopenia, disfunção renal ou outro sintoma
visceral.As alterações de exames de laboratório mais comuns foram elevações nas
provas de função hepática (LFT) inclusive ALAT, ASAT, GGT, bilirrubina total e
fosfatase alcalina.
Precauções.
Aconselha-se administrar os 200 mg de
nevirapina uma vez ao dia durante os primeiros 14 dias antes da instalação da
dose de manutenção, com o propósito de diminuir a possibilidade de rash
cutâneo. A administração deve ser suspensa se os pacientes apresentam rash
cutâneo severo ou rash acompanhado de sintomas gerais. Os pacientes que
exibem rash durante os 14 dias de indução com 200 mg diários não devem ter a
dose aumentada, até que o rash cutâneo seja resolvido. Recomenda-se
realizar exames bioquímicos e clínicos, incluindo-se os de função hepática,
antes de iniciar o tratamento, como também realizá-los a intervalos
apropriados, durante a terapia. A administração deve ser suspensa caso o
paciente demonstre alteração moderada a leve na função hepática (excluindo o
GGT), até o retorno aos valores basais. Quando o paciente tenha que interromper
o tratamento por mais de 7 dias, deve-se retomar o regime de doses recomendado
de 200 mg uma vez ao dia (indução) seguido por 1 comprimido de 200mg duas vezes
ao dia.Não foi detectado efeito teratogênico em estudos reprodutivos realizados
em ratas e coelhas prenhes. Em ratas, observou-se uma diminuição significativa
do peso corporal fetal com doses que apresentavam exposição sistêmica 50%
superior àquela observada com as doses recomendas para adultos. Pela
inexistência de estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas,
recomenda-se não administrar nevirapina a pacientes nestas condições, exceto
quando o potencial benefício justifique os riscos fetais. A recomendação para
que as mães infectadas com o HIV não amamentem seus bebês para evitar o risco
de transmissão também é aplicável para as mães sob o tratamento com a
nevirapina. Em estudos de carcinogenicidade, a nevirapina causou aumento da
incidência de tumores hepáticos em camundongos (em doses de até 750 mg/kg por
dia) e em ratos (em doses de até 35 mg/kg por dia). Não obstante, estes
resultados provavelmente relacionam-se mais com o fato de a nevirapina ser um
potente indutor de enzimas hepáticas do que com um mecanismo de ação
genotóxico.Em estudos de toxicidade genética, a nevirapina não revela
evidências de mutagenicidade ou clastogenicidade em uma bateria de ensaios in
vitro e in vivo, inclusive em ensaios de mutação genética (Ames:
cepas de Salmonella e E. coli), ensaios de mutação gênica em
células de mamífero (CHO/HGPRT), ensaios citogenéticos utilizando células de
ovário de hamster chinês e ensaios de micronúcleos de medula óssea de
camundongos após administração oral do fármaco. Em estudos toxicológicos
reprodutivos, observou-se alteração da fertilidade em ratas com doses que
permitiam exposição sistêmica, com base na AUC (área sob a curva em gráfico
concentração x tempo), aproximadamente equivalente àquela obtida com a dose
clínica recomendada de nevirapina.
Interações.
A nevirapina induz a formação de
enzimas hepáticas, principalmente do sistema P450 (CYP3A, CYP2B) e portanto
pode causar aumento das concentrações plasmáticas de outros medicamentos
administrados concomitantemente e que são metabolizados por estes sistemas
enzimáticos; nestes casos, é necessário realizar ajuste de doses. Não é
necessário realizar ajuste posológico quando a utilização de nevirapina em
combinação com zidovudina, nelfinavir, rifabutina, ritonavir, didanosina ou
zalcitabina. A administração conjunta de nevirapina e saquinavir ou indinavir
não afeta sua farmacocinética, porém diminui a concentração plasmática do
saquinavir e do indinavir. O cetoconazol e a nevirapina não devem ser
administrados conjuntamente, pois a concentração plasmática de cetoconazol
diminui, ao passo que a de nevirapina é aumentada. Apesar da inexistência de
estudos de interação, os agentes antifúngicos de eliminação real (como o
fluconazol) podem ser alternativas para o cetoconazol. Não é necessário reajuste
posológico quando se administram conjuntamente nevirapina com inibidores de
isoenzimas CYP.Apesar de não haver informação clínica acerca dos efeitos da
nevirapina sobre a farmacocinética dos contraceptivos orais, a nevirapina pode
reduzir as concentrações plasmáticas daqueles produtos (inclusive as
preparações hormonais); portanto, este não deve ser o método-base para o
controle da natalidade em pacientes tratados com nevirapina. Caso sejam
utilizados medicamentos hormonais para outras indicações, deve-se monitorar o
efeito terapêutico almejado nos pacientes tratados com nevirapina. O uso
concomitante de prednisona (40 mg/dia durante os primeiros 14 dias de terapia
com nevirapina) não diminui a incidência de rash cutâneo associado à
nevirapina, mas antes pode estar relacionado a um aumento de rash
durante as primeiras 6 semanas de tratamento.
Contraindicações.
Hipersensibilidade conhecida ao
fármaco, naqueles pacientes em que foi necessário suspender permanentemente o
tratamento por rash cutâneo severo (rash acompanhado de sintomas
gerais ou hepatite devida à nevirapina), em pacientes que tenham apresentado
previamente aumentos de até 5 vezes o limite superior da normalidade das
enzimas ALAT ou ASAT durante o tratamento prévio com nevirapina e que voltaram
rapidamente a ter função hepática alterada após o reinício do tratamento.