Ações
terapêuticas.
Antiviral.
Propriedades.
O
amprenavir é um inibidor competitivo não-peptídico da protease do HIV, e desta
maneira impede que a protease viral atue sobre as poliproteínas precursoras
virais necessárias para a formação de novos vírions. O amprenavir é um inibidor
seletivo e potente das proteases do HIV dos tipos 1 e 2, e sua ação antiviral
sofre interferência sinérgica quando administrado juntamente com antivirais que
atuam sobre a transcriptase reversa viral como a zidovudina, o abacavir,
didanosina e com outros inibidores da protease como o saquinavir. Por outro
lado, seu efeito farmacológico é aditivo em combinação com indinavir, ritonavir
e nelfinavir. A eficácia do amprenavir foi demonstrada ao longo de todo o
espectro de infecções pelo HIV, incluindo as etapas precoce e tardia da
enfermidade em pacientes com e sem prévio tratamento antirretroviral.Durante o
tratamento com amprenavir foram selecionadas cepas de HIV resistentes a este
fármaco in vitro; são necessárias pelo menos três mutações nas posições
dos aminoácidos 46, 47 e 50 da protease do HIV para dar origem a uma cepa com
um aumento de mais de 10 vezes na concentração inibitória 50 (IC50). Até o
momento não se isolou, seja de pacientes tratados, seja como variante natural,
uma cepa com a mutação crítica 150V, a qual está associada com a resistência ao
amprenavir. Por outro lado, observou-se grau muito discreto de resistência
cruzada entre as variantes selecionadas resistentes ao amprenavir e a outros
inibidores de protease (IP), sugerindo assim um caminho em potencial para o
tratamento de resgate com este tipo de medicamentos. O perfil de resistência
observado com o amprenavir é diferente daquele observado com outros inibidores
de protease, pois as cepas resistentes in vitro são muito suscetíveis ao
indinavir, ao sequinavir e ao nelfinavir, mas mostram uma redução da
sensibilidade ao ritonavir.Não se observa resistência cruzada entre o
amprenavir e os inibidores da transcriptase reversa, pois os mecanismos de ação
são distintos. O amprenavir apresenta absorção rápida e completa no trato
gastrintestinal. As concentrações plásmaticas máximas são alcançadas de 30
minutos a 2 horas após a administração, conforme a formulação utilizada. Cerca
de 10 a 12 horas após a administração, observa-se um segundo pico de
concentração plasmática, o qual poderia ser resultado de absorção retardada ou
de recirculação êntero-hepática. O amprenavir une-se com grande afinidade a
proteínas plasmáticas, principalmente a - 1 - glicoproteína ácida (AGA) e a
albumina, sendo metabolizados principalmente no fígado; menos do que 3% do
fármaco absorvido é eliminado de forma inalterada pela urina. A via metabólica
principal é através da enzima CYP3A4 do citocromo P-450. Os metabólitos e o
amprenavir inalterado (aproximadamente 14% da dose administrada) são eliminados
pela urina e o restante através das fezes.Não se observaram alterações na
farmacocinética do amprenavir em crianças, nem em pacientes portadores de
insuficiência renal. Por outro lado, os pacientes com alterações hepáticas de
grau moderado a grave apresentam um aumento signinificativo das concentrações
plasmáticas de amprenavir, sendo necessário um reajuste da dose administrada.
Indicações.
Tratamento
da infecção causada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
Posologia.
Adultos e
crianças acima de 13 anos: via oral, 1,2 g duas vezes ao dia. Crianças de 2 a
12 anos: via oral, 20 mg/kg de peso corporal, duas vezes ao dia. Dose máxima:
2,4 g por dia.
Superdosagem.
Caso
ocorra a superdose com o amprenavir, o paciente deverá ser submetido a
tratamento sintomático e de apoio, conforme a necessidade. Como o amprenavir
une-se a proteínas plasmáticas, é de se esperar que a diálise produza uma
diminuição dos níveis sanguíneos deste fármaco.
Reações
adversas.
As
reações adversas mais frequentes compreendem náuseas, diarreia, flatulência e
vômito, parestesia oral/bucal, cefaleia, fadiga e erupção cutânea de grau leve
e graveo, que aparecem durante a segunda semana de tratamento e se resolvem
após duas semanas.
Precauções.
Como a
principal via de metabolismo e eliminação do amprenavir é hepática,
recomenda-se utilizá-lo com precaução naqueles pacientes portadores de
patologias hepáticas. A dose do fármaco deverá ser reduzida para 450 mg, duas
vezes ao dia, em pacientes com insuficiência hepática moderada e para 300 mg,
duas vezes ao dia em caso de insuficiência hepática grave. Não se considera
necessário ajustar a dose inicial em pacientes com insuficiência renal. Não se
recomenda administrar o amprenavir em crianças com idade inferior a 4 anos,
pois não se conhece a segurança e a eficácia do amprenavir. Como este fármaco é
um inibidor da enzima CYP3A4 do citocromo P-450, recomenda-se não administrá-lo
concomitantemente com medicamentos que possuam índices terapêuticos estreitos e
que sejam substratos para CYP3A4. Caso haja aumento de quadros hemorrágicos,
incluindo hematomas e hemartroses espontâneas, em pacientes hemofílicos do tipo
A e B tratados com amprenavir, recomenda-se administrar fator VIII
adicional.Recomenda-se alertar aos pacientes que o amprenavir, assim como
qualquer outra terapia antirretroviral na atualidade, não cura a infecção
causada pelo HIV, e portanto podem estar expostos a sofrer infecções
oportunistas e outras complicações correlatas. Do mesmo modo, o tratamento com
o amprenavir não previne o risco de transmissão do HIV a outras pessoas através
do contato sexual ou de contaminação sanguínea. Recomenda-se não administrar o
amprenavir a mulheres grávidas, exceto nos casos em que o benefício para a mãe
supere os possíveis riscos para a criança. Os estudos crônicos de
carcinogêneses e do amprenavir em ratos e camundongos estão atualmente em
progresso. Até o momento, não se observou resultado mutagênico ou genotóxico do
amprenavir em estudos in vitro e in vivo.
Interações.
O
amprenavir é metabolizado principalmente no fígado através da enzima CYP3A4 do
citocromo P-450. Portanto, os fármacos que compartilham esta via metabólica, ou
que modificam a atividade da CYP3A4 poderiam alterar a farmacocinética do
amprenavir, assim como este fármaco poderia modificar a farmacocinética de
outros fármacos que compartilhem esta via metabólica. A terfenadina, a
cisaprida ou o astemizol estão contraindicados em pacientes tratados com
amprenavir. A administração conjunta poderia causar a inibição competitiva do
metabolismo destes fármacos, acarretando graves arritmias cardíacas. Apesar de
não haverem sido realizados estudos específicos, deverá evitar-se a
administração de sedativos potentes metabolizados pela CYP3A4, tais como o
triazolam e o midazolam, devido ao risco de sedação prolongada. O amprenavir
não deverá ser administrado juntamente com derivados da ergotamina. Quando se
emprega zidovudina, lamivudina, abacavir, indinavir, saquinavir ou nelfinavir
em combinação com o amprenavir, não se considera necessário ajustar a dose
deste último.A rifampicina reduz a concentração plasmática do amprenavir em
cerca de 80%, e portanto estes fármacos não deverão ser administrados conjuntamente.
A co-administração de amprenavir e rifabutina ocasiona aumento das
concentrações plasmáticas desta última e, portanto, aumento das reações
adversas, relacionadas a ela. Caso seja necessária a administração de
rifabutina e amprenavir, recomenda-se reduzir a dose da rifabutina a pelo menos
metade da dose indicada. Não se considera necessário ajustar a dose ao
administrar cetoconazol ou claritromicina com amprenavir. Este fármaco pode
causar aumento das concentrações plasmáticas de dapsona, eritromicina e
itraconazol, sendo que, por sua vez, estas últimas podem aumentar a
concentração do amprenavir no soro. O amprenavir pode aumentar as concentrações
plasmáticas de benzodiazepínicos (alprazolam, diazepam e flurazepam),
bloqueadores do canal de cálcio, (diltiazem, nicardipina, nifedipina e
nimodipina) e agentes redutores do colesterol (atorvastatina, fluvastatina,
lovastatina, pravastatina e sinvastatina).Alguns inibidores não-nucleosídeos da
transcriptase reversa, tais como efavirenz e nevirapina, podem diminuir as
concentrações do amprenavir no soro, enquanto a delavirdina produz o efeito
oposto. Os estrógenos, os progestágenos e alguns glicocorticoides podem
interagir com o amprenavir, porém não se possui informação suficiente para
predizer a natureza dessas interações. A eficácia dos anticoncepcionais
hormonais pode ser afetada pela administração conjunta com amprenavir; assim,
recomenda-se que mulheres em idade reprodutiva adotem métodos anticoncepcionais
alternativos confiáveis. O amprenavir pode aumentar a concentração plasmática
de outros fármacos, entre os quais, clozapina, carbamazepina, cimetidina,
loratadina e varfarina. A cimetidina e o ritonavir poderiam aumentar as
concentrações plasmáticas do amprenavir.Em relação aos antiácidos, não se realizaram
estudos específicos de co-administração com o amprenavir; não obstante, em
função dos dados existentes para outros inibidores de proteases, é aconselhável
não usar antiácidos simultaneamente com amprenavir, visto que poderia ocorrer
interferência em nível de absorção. Recomenda-se observar o espaço de uma hora
entre as administrações destes fármacos.
Contraindicações.
Hipersensibilidade
conhecida ao amprevanir. Não administrar juntamente com terfenadina, astemizol,
cisaprida e rifampicina.
