PIOGLITAZONA

Ações terapêuticas.

Hipoglicemiante oral.

Propriedades.

A pioglitazona é um agonista potente e muito seletivo dos receptores nucleares g ativados pelos proliferativos peroxissômicos (PPARg). Estes receptores estão localizados principalmente em tecido adiposo, músculo esquelético e fígado, e quando são estimulados, modulam a transcrição de vários genes sensíveis à insulina, que têm a propriedade de regular o metabolismo de lipídeos e glicose. A pioglitazona é um derivado das tiazolidinodionas e, para exercer sua ação, necessita da presença de insulina. Deste modo, aumenta a resposta celular à insulina no nível do tecido muscular, hepático e adiposo, inibe a gliconeogênese hepática, aumenta a eliminação insulino-dependente de glicose e diminui os níveis plasmáticos de insulina e de hemoglobina glicosilada Alc (HbAlc). A pioglitazona pode ser associada com sulfonilureia, metiformina ou insulina, produzindo um efeito potencializado sobre o controle de glicemia.Diferentemente das sulfonilureias, a pioglitazona não é um secretagogo de insulina; em modelos animais de diabetes, reduz a hiperglicemia, a hiperinsulinemia e a hipertrigliceridemia típicas dos estados resistentes à insulina tais como o diabetes tipo 2. Portanto, a pioglitazona não diminui os níveis sanguíneos de glicose naqueles modelos animais destituídos de insulina endógena. Em estudos realizados em pacientes com alterações lipídicas, a pioglitazona induziu diminuição dos níveis plasmáticos de triglicerídeos e aumento nos de colesterol ligado a HDL, sem alterações observáveis em colesterol-LDL e colesterol total. A absorção da pioglitazona por via oral é intensa, alcançando-se concentração plásmatica máxima após duas horas de sua administração, em ausência de alimentos, e após 3 a 4 horas quando ingerida com refeições. A pioglitazona é metabolizada por hidroxilação e oxidação, dando origem a dois metabólitos, denominados M-III e M-IV, os quais são tão ativos quanto o fármaco original.Os isomorfos mais importantes do citocromo P-450 que se relacionam com o metabolismo hepático da pioglitazona são o citocromo P2C8 e o citocromo P3A4, embora também se observem muitos outros isomorfos, entre os quais citocromo P1A1, enzima que se encontra principalmente em tecidos extra-hepáticos. Tanto a pioglitazona como M-III e o M-IV, ligam-se com alta afinidade a proteínas plasmáticas (> 99%), principalmente à albumina, e podem ser conjugados no fígado com ácido glicurônico ou sulfatos. A maior parte da pioglitazona é liberada na bile, seja intacta ou na forma de metabólitos, eliminando-se a seguir junto com matéria fecal, sendo desprezível a eliminação renal deste fármaco.

Indicações.

Diabetes mellitus do tipo 2 ou diabetes mellitus não-insulinodependente (DMNID).

Posologia.

Monoterapia: dose inicial, via oral 15 mg-30 mg, uma vez ao dia. No caso de ausência de resposta à dose inicial, esta pode ser aumentada paulatinamente até alcançar 45 mg, uma vez ao dia. Para pacientes que não respondem de forma adequada à monoterapia, deve-se considerar a conveniência de adotar terapia combinada. Dose máxima: 45 mg, uma vez ao dia. Terapia combinada. Com sulfonilureia: dose inicial de pioglitazona 15 mg-30 mg, ao dia, sendo a dose de sulfonilureia, a mesma que se utiliza na ausência da pioglitazona; se os pacientes eventualmente apresentam hipoglicemia, deve-se diminuir a dose da sulfonilureia. Com metformina: dose inicial de pioglitazona; 15 mg-30 mg, uma vez ao dia, sendo a dose de metformina a mesma que se utiliza na ausência da pioglitazona; com insulina: dose inicial de pioglitazona 15 mg-30 mg, uma vez ao dia. Caso o paciente apresente hipoglicemia ou as concentrações plasmáticas de glicose baixem a menos de 100 mg/dl, pode-se diminuir a dose de insulina em cerca de 10% a 25%.

Superdosagem.

Caso haja a superdose, recomenda-se instituir tratamento de suporte apropriado, conforme os sinais e sintomas clínicos apresentados pelo paciente.

Reações adversas.

Os efeitos adversos mais frequentes compreendem infecções do trato respiratório superior, cefaleia, sinusite, mialgias e faringite. Estes efeitos colaterais são observados tanto nos pacientes sob monoterapia com pioglitazona como tratamento com pioglitazona em combinação com sulfonilureias, metformina ou insulina; neste último caso, é possível aumento na incidência de edemas.

Precauções.

A pioglitazona pode ser administrada com ou sem alimentos, sendo aconselhável a adaptação individualizada da terapia antidiabética. O tratamento dos pacientes com diabetes do tipo 2, deve incluir controle de dieta com restrição calórica, perda de peso e exercício, manobras que melhoram tanto a sensibilidade à insulina como a eficácia da terapia com o fármaco. Recomenda-se controlar a resposta à terapia mediante determinação dos valores de HbA1C, os quais refletem a glicemia dos últimos dois a três meses. Recomenda-se tratar os pacientes com pioglitazona durante um tempo adequado com finalidade de avaliar as variações da HbA1c (3 meses), a menos que o controle glicêmico seja eficaz. Não se recomenda seu uso em pacientes com diabetes do tipo 1, nem para o tratamento da cetoacidose diabética, visto que a terapia com pioglitazona pode causar o reinício da ovulação em mulheres pré-menopáusicas ou anovulatórias com resitência à insulina, aconselha-se adotar, se necessário, medidas anticoncepcionais adequadas.Administrar com precaução em pacientes com edema e alterações cardíacas, pois a pioglitazona pode produzir aumento do volume plasmático e hipertrofia cardíaca em função da pré-carga. A terapia com pioglitazona não deve ser instituída caso o paciente apresente evidências clínicas de alguma enfermidade hepática ativa ou se seus níveis de alanina-aminotransferase (ALT) estejam mais que duas vezes maiores do que o limite superior normal. Se os pacientes apresentam algum sintoma sugestivo de disfunção hepática (por exemplo náuseas, vômitos, dores abdominais, fadiga, anorexia, colúria), recomenda-se pesquisar a possível existência de patologia hepática antes de iniciar o tratamento. Apesar da ausência de dados clínicos a respeito do efeito da pioglitazona, recomenda-se realizar monitoraçães periódicas das enzimas hepáticas nos pacientes em tratamento com este fármaco; avaliar os níveis séricos de ALT previamente ao ínicio da terapia com a pioglitazona, a cada dois meses durante o primeiro ano de uso e, em seguida, a intervalos regulares.Uma vez iniciado o tratamento com pioglitazona, se os níveis de ALT subirem a valores superiores a 3 vezes o limite superior dos valores normais, ou se o paciente apresentar icterícia, deve-se suspender a administração da pioglitazona. Os pacientes sob tratamento com a pioglitazona com insulina ou agentes hipoglicemiantes orais podem sofrer hipoglicemia; nestes casos, aconselha-se reduzir a dose do agente concomitante. Não há dados disponíveis sobre o uso de pioglitazona em combinação com outras tiazolidinodionas. Em função dos estudos realizados em humanos, na gravidez recomenda-se administrar pioglitazona somente naqueles casos em que o benefício para a mãe justifique o risco potencial para o feto. Recomenda-se utilizar insulina durante a gestação com finalidade de manter os níveis de glicose sangüínea dentro dos valores normais. Estudos realizados em ratas demonstraram que a pioglitazona é eliminada no leite materno; apesar de não haver certeza sobre sua eliminação pelo leite humano, aconselha-se não administrar pioglitazona a mulheres durante o período de amamentação.Desconhece-se a segurança e a eficácia do fármaco em pacientes com idade inferior a 18 anos. Estudos realizados sobre a carcinogenicidade em ratos machos e fêmeas com doses orais máximas de 63 mg/kg (aproximadamente 14 vezes acima da dose oral máxima recomendada para humanos em termos de mg/m ²), não se observou nenhum tumor induzido pelo fármaco em nenhum órgão, com exceção da bexiga urinária. Apesar disto, estudos de citologia urinária em pacientes tratados com pioglitazona em provas clínicas de até um ano não mostraram qualquer indício de malignidade no tecido vesical. A pioglitazona não demonstrou ser mutagênica em uma série de estudos toxicológicos (teste de Ames, ensaio de mutação genética das celulas mamárias, ensaio citogenético in vitro com células CHL, ensaio de síntese não-programada de DNA e ensaio micronucléico in vivo).A pioglitazona não exerceu nenhum efeito adverso sobre a fertilidade de ratos machos e fêmeas quando administrada todos os dias antes da cobertura e durante a gestação em doses equivalentes a 9 vezes a dose oral máxima recomendada para humanos em termos de mg/m ².

Interações.

A pioglitazona não altera a farmacocinética de fármacos como glipizida, digoxina, varfarina e metformina, quando estes são administrados juntamente com pioglitazona. Com relação aos anovulatórios orais, em razão de que outros fármacos da família das tiazolidinodionas reduzem as concentrações plasmáticas de etinilestradiol e noretindrona, recomenda-se vigiar o efeito anticoncepcional destes hormônios nas pacientes sob terapia com pioglitazona. Não foram realizados estudos específicos sobre a eventual interação farmacocinética entre pioglitazona e outros fármacos metabolizados pela enzima citocromo P3A4, como eritrominicina astemizol, bloqueadores de canal de cálcio, cisaprida, corticosteroides, ciclosporina, inibidores da HMG-CoA redutase, tacrolimus, triazolam e trimetrexato (metotrexato), ou fármacos inibidores como o cetoconazol e o itraconazol.

Contraindicações.

Hipersensibilidade à pioglitazona.