PACLITAXEL

Ações terapêuticas.

Citostático.

Propriedades.

É um agente antimicrotúbulo que promove a união deste nos dímeros de tubulina, e os estabiliza por prevenir a despolimerização. Essa estabilidade origina a inibição da reorganização normal da rede de microtúbulos, que é fundamental para a interface e as funções mitóticas das células. A farmacocinética tem sido avaliada em pacientes adultos cancerosos que receberam doses simples de 15 mg a 135 mg/m ² administradas em infusão de 1 hora (n = 15), 30 mg a 275 mg/m ² em infusão de 6 horas (n = 36) e 135 mg a 275 mg/m ² em infusão de 24 horas (n = 54). Estudos in vitro de ligação às proteínas de soro humanas, utilizando concentrações em uma faixa de 0,1 mg a 50 mg/ml, indicam que entre 89% e 98% do fármaco estão ligados. Depois da administração intravenosa, a concentração plasmática do fármaco decai de forma bifásica. A rápida queda inicial representa a distribuição ao compartimento periférico e uma significativa eliminação do fármaco.A fase lenta é devida, em parte, a uma saída do fármaco desde o compartimento periférico. A meia-vida de eliminação (desvio-padrão) foi estimada em uma faixa de 5,3 (4,6) a 17,4 (4,7) horas.

Indicações.

Para o tratamento de câncer de ovário, é indicado após o fracasso da primeira linha ou da quimioterapia subsequente.

Posologia.

Todas as pacientes devem ser pré-medicadas para prevenir reações de hipersensibilidade severa. A pré-medicação pode consistir em dexametasona 20 mg, VO, administradas 12 a 6 horas antes do medicamento, difenidramina (ou equivalente), 50 mg, IV, 30 a 60 minutos antes, e cimetidina (300 mg) ou ranitidina (50 mg), IV, 30 a 60 minutos antes. Ensaios clínicos adequados de dose-resposta não foram ainda concluídos. A dose de 135 mg/m ² administrada por via intravenosa durante 24 horas demonstrou ser efetiva em pacientes com carcinoma metastásico de ovário, depois do fracasso da primeira linha de tratamento, ou quimioterapias subsequentes. Doses maiores com G-CSF ou sem ele têm produzido respostas similares a 135 mg/m ². A toxicidade neurológica e hematológica aumenta com a dose, especialmente acima de 190 mg/m ². É um fármaco anticanceroso citotóxico e, como com outros compostos potencialmente tóxicos, deve-se guardar precaução na manipulação do mesmo. Recomenda-se o uso de luvas.Se houver contato da solução com a pele, lavá-la imediatamente com água e sabão. Se entrar em contato com as mucosas, enxaguá-las com água. A solução concentrada para injeção deve ser diluída antes da injeção com cloreto de sódio a 5% em solução Ringer, para obter-se uma concentração final de 0,3 mg a 1,2 mg/ml. Os produtos de injeção parenteral devem ser inspecionados visualmente, à procura de partículas ou descoloração, antes da administração, sempre que a solução e o recipiente o permitirem. Depois da preparação, a solução pode apresentar turbidez, atribuível ao veículo da formulação.

Reações adversas.

Medula óssea: neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia. Reações de hipersensibilidade cardiovascular: bradicardia durante a infusão, hipotensão durante a infusão, episódios cardiovasculares graves; ECG anormal, neuropatia periférica, mialgia/artralgia. Gastrintestinais: náuseas e vômitos, diarreia, mucosite, alopecia; hepáticas (pacientes com linha de base normal): elevação da bilirrubina, da fosfatase alcalina e de AST (SGOT).

Precauções.

Os pacientes devem ser pré-tratados com corticosteroides (como dexametasona), difenidramina e antagonistas H ₂ (como cimetidina ou ranitidina) antes de receber paclitaxel. As reações de hipersensibilidade graves, caracterizadas por dispneia e hipotensão, requerem tratamento; têm ocorrido angioedema e urticária generalizada em 2% dos pacientes que o receberam. Essas reações são provavelmente mediadas por histamina. Aquelas pacientes que experimentaram reações de hipersensibilidade grave não devem ser expostas ao fármaco novamente. A supressão do funcionamento da medula óssea (principalmente neutropenia) é dependente da dose, a qual é limitada pela toxicidade. A redução dos neutrófilos atinge seu ponto mínimo com uma média de 11 dias. Deve-se realizar monitoramento frequente da contagem globular durante o tratamento. As pacientes não devem ser retratados com ciclos subsequentes, até que os neutrófilos sejam recuperados acima de 1.500 cel/ml e as plaquetas acima de 100.000 cel/ml. Em duas pacientes foram observadas anormalidades graves da condução do impulso elétrico cardíaco.Pode causar dano fetal quando é administrado em mulheres grávidas. Foram demonstradas embriotoxicidade e fetotoxicidade em ratas e coelhas. Não existem estudos em mulheres grávidas. Se for utilizado durante a gravidez, ou se a paciente ficar grávida durante o tratamento, deverá ser informada dos riscos potenciais. As mulheres em idade fértil devem ser advertidas para que evitem a gravidez durante a terapia. Deve-se evitar o contato da solução concentrada sem diluir e com equipamentos plásticos de cloreto de polivinil (PVC) utilizados para preparar soluções. Com o objetivo de minimizar a exposição da paciente ao plastificador DEHP di-(2-etil-hexil)ftalato, que pode ser desprendido da bolsa de infusão de PVC, a solução diluída deverá ser armazenada em garrafas (vidro, polipropileno) e administrada através de uma linha de propileno. Deve ser administrada com um filtro na linha, com uma membrana microporosa não maior de 0,22 mícrons.

Interações.

Nos estudos da fase 1, utilizando doses escalares de 110 a 200 mg/m ² e cisplatina 50 mg ou 75 mg/m ², administrados como infusão sequencial, a mielossupressão foi mais profunda quando foi administrado depois da cisplatina do que com a sequência alternativa (paclitaxel antes da cisplatina). Os estudos farmacocinéticos destas pacientes demonstraram uma diminuição no clearence de aproximadamente 33%, quando foi administrado depois da cisplatina. Com base em dados in vitro, existe a possibilidade de uma inibição no metabolismo do fármaco em pacientes tratadas com cetoconazol; portanto, deve-se ter cuidado ao tratar pacientes que estejam recebendo cetoconazol de forma concomitante. Pacientes com antecedentes de reação de hipersensibilidade a produtos que contenham cremophor EL (por exemplo, concentrado de ciclosporina para injeção) não devem receber paclitaxel.

Contraindicações.

Está contraindicado em pacientes com antecedente de reação de hipersensibilidade ao paclitaxel ou a outros medicamentos formulados em cremophor EL (óleo de castor prolioxietilado). Não deve ser utilizado em pacientes com neutropenia de < 1.500cel/min.